logo

Etiológia – príčiny ochorenia

  • Domov
  •  
  • Etiológia – príčiny ochorenia

Mgr. Hana Celušáková, PhD.

Aká je príčina vzniku autizmu?

Napriek mnohým nezodpovedaným otázkam, na ktoré hľadá odpoveď aj naše výskumné centrum,  môžeme s určitosťou povedať, že Poruchy autistického spektra majú silný genetický základ. Predpokladá sa, že vznikajú na základe interakcie medzi genetickým profilom daného jedinca a environmentálnymi faktormi, ktorým bol vystavený v prenatálnom a perinatálnom období.

Genetické faktory

Dlhodobo je známe, že PAS sú asi najviac geneticky podmienené neurovývinové ochorenie. Predpokladá sa, že genetické príčiny PAS sú rôzne, pre určitú skupinu jedincov stačí na vznik ochorenia jedna mutácia s veľkým účinkom (syndrómový autizmus) a naopak, u prevažnej väčšiny ide o akumulačný (narastajúci) efekt veľkého počtu mutácií s malým účinkom v interakcii s vplyvmi prostredia (Bourgeron, 2015).

PAS pravdepodobne nie sú jedno ochorenie, ale skôr množstvo etiologicky odlišných stavov s rôznymi patofyziologickými mechanizmami vzniku, ktoré vedú k podobným prejavom správania (de la Torre-Ubieta, 2016).

V poslednom desaťročí boli genetické štúdie úspešné pri identifikácii:

  • viacerých silných kandidátnych génov,
  • zriedkavých genetických variácií, vrátane dedičných a de novo mutácií a
  • variácií počtu kópií (CNVs), ktoré súvisia s autizmom (Lyall et al., 2017).

Aj keď je genetická rôznorodosť medzi jedincami s PAS veľká, väčšina zodpovedných – mutovaných génov (epigenóm) ovplyvňuje vývin mozgových buniek a ich spojení v prenatálnom živote. Tieto gény teda ovplyvňujú neurónovú proliferáciu, migráciu, taktiež formovanie synapsií a ich plasticitu, vytváranie neurónových dráh a sietí, ich konektivitu a funkciu (Kiser, Rivero, & Lesch, 2015).  Následkom môže byť chybná tvorba, umiestnenie a dozrievanie neurónov a ich spojení v určitých oblastiach mozgu.

Syndrómový a idiopatický autizmus

V odbornej literatúre sa zaužívalo rozlišovanie syndrómového autizmu a idiopatického autizmu. Termín syndrómový, alebo aj sekundárny autizmus, sa používa v prípade, keď je u dieťaťa potvrdená prítomnosť genetického syndrómu a zároveň sú prítomné prejavy z okruhu PAS. Syndrómový autizmus je zastúpený len v asi 10% príčin PAS, najdôležitejšie genetické syndrómy asociované s autizmom sú:

  • Rettov syndróm,
  • Fragilný X chromozóm a 
  • Tuberózna skleróza.

Skúmanie autistických prejavov u jedincov so syndrómovým a idiopatickým autizmom odhalilo výrazné odlišnosti medzi vývinovými, behaviorálnymi a kognitívnymi profilmi týchto skupín (Moss & Howlin, 2009).

Väčšina genetických syndrómov je sprevádzaná kognitívnym deficitom. Jedinci so závažnejšou poruchou intelektu môžu spĺňať určité kritériá pre PAS len preto, že ešte nedosiahli vývinovú úroveň potrebnú na manifestáciu očakávaných typov sociálneho správania a hry (Moss & Howlin, 2009). Rovnako niektoré prejavy úzko vymedzeného a repetetívneho správania sú nešpecificky prítomne aj pri PAS a aj pri mentálnych deficitoch s inou príčinou vzniku (Verplanken, 2018).

Environmentálne rizikové faktory

Ako už bolo spomenuté, tak ako gény určujú vznik a vývin neurónov a ich spojení, faktory vnútorného a vonkajšieho prostredia tento naprogramovaný vývin môžu modifikovať. Environmentálne rizikové faktory môžeme rozdeliť do dvoch hlavných skupín. Prvá skupina zahŕňa vplyv prenatálneho a perinatálneho obdobia, druhá sa zaoberá vplyvom životného prostredia.

Vplyv prenatálneho a perinatálneho obdobia

V posledných desaťročiach boli intenzívne skúmané rizikové faktory počas prenatálneho a perinatálneho obdobia a ich vplyv na zvýšenie rizika rozvoja PAS u dieťaťa.

Vek rodičov

Častou otázkou výskumu je vplyv vyššieho veku rodičov na riziko vzniku PAS. Metaanalýzy potvrdili, že stúpajúci vek matky aj otca je nezávisle asociovaný s nárastom rizika (Hultman, Sandin, Levine, Lichtenstein, & Reichenberg, 2011; Sandin et al., 2012). Predpokladá sa, že na pozadí stúpajúceho rizika PAS pri vyššom veku otcov je väčšia miera de novo mutácií a epigenetických zmien. U matky rovnako stúpa riziko genómových mutácií, dlhšia je expozícia faktorom životného prostredia, narastá pravdepodobnosť užívania medikácie, stúpa riziko komplikácií v tehotenstve a v perinatálnom období (Idring et al., 2014).

Imunitný systém

Prenos imunitných látok, ktoré tvorí matka pri infekcii, cez placentu k dieťaťu je významný adaptačný mechanizmus, ktorý poskytuje imunologicky naivnému plodu krátkodobú imunitu. Imunitný systém matky však sprostredkúva prenos protilátok bez ohľadu na špecifickosť a okrem ochranných protilátok môže dochádzať aj k prenosu patologicky významných materských autoprotilátok, ktoré vplývajú na intrauterinný vývin mozgu dieťaťa a kriticky vstupujú do neurogenézy. K zvyšovaniu produkcie materských autoprotilátok môže viesť tak infekcia počas tehotenstva, ako aj výskyt autoimúnneho ochorenia.

Výskum poukazuje na zvýšenie rizika PAS, ak bola tehotná hospitalizovaná pre infekciu, nezávisle od trimestra, v ktorom ochorela.

Rovnako bol preukázaný zvýšený výskyt autoimúnnych ochorení u rodičov detí s PAS, u matiek najmä:

  • diabetus typu I,
  • idiopatická trombocytopénia,
  • purpura,
  • myasténia gravis a 
  • reumatická horúčka,
  • celiakia

aj keď výskyt týchto ochorení v skúmanej vzorke bol relatívne malý (Atladóttir et al., 2009; Keil et al., 2010).

Medikácia, fajčenie, drogy a výživa počas tehotenstva

Rovnako ako protilátky, aj niektoré lieky môžu prestupovať cez placentu a hematoencefalitickú bariéru dieťaťa. Štúdie preukázali vplyv antiepileptík (kyselina valproová) a antiastmatík (špeciálne B2AR) podávaných v tehotenstve na zvýšenie rizika PAS. Vzťah medzi fajčením či alkoholom konzumovaným v tehotenstve a PAS nebol preukázaný. Viacero štúdií preukázalo vzťah medzi zvýšeným rizikom PAS a obezitou v tehotenstve alebo prudkým nárastom hmotnosti počas tehotenstva, ale tieto štúdie majú mnohé metodologické nedostatky (Rivera, Christiansen, & Sullivan, 2015).

Nízky gestačný vek, nízka a vysoká pôrodná hmotnosť, pôrod sekciou

Mnohé štúdie potvrdili zvýšené riziko PAS u predčasne narodených detí, pričom riziko stúpalo s nižším gestačným vekom pri pôrode, potrebou ventilácie pľúc po pôrode a intrakraniálnym krvácaním (Joseph et al., 2017; Kuzniewicz et al., 2014). Riziko PAS stúpalo aj u detí narodených menších na svoj gestačný vek (menej ako 5. percentil) do 34. týždňa tehotenstva, naopak, medzi 39. – 41. týždňom tehotenstva zaznamenali 16% nárast rizika PAS pre deti väčšie na svoj gestačný vek (viac ako 90. percentil) (Moore, Kneitel, Walker, Gilbert, & Xing, 2012). Pôrod sekciou bol spojený so stredným zvýšením pomeru šancí (odds ratio), ale vzhľadom na stúpajúci trend ukončovania pôrodov sekciou, ktorý je vo vyspelých krajinách a aj na Slovensku okolo 30%, môže mať výrazný dopad na spoločnosť (Curran et al., 2015).

Životné prostredie

V posledných desiatich rokoch viaceré štúdie preukázali negatívny vplyv zvýšeného vystavenia znečistenému ovzdušiu počas tehotenstva a prvého roka života dieťaťa. Hlavne vystavenie zvýšeným koncentráciám polycyklických aromatických uhľovodíkov, jemných prachových častíc (PM2,5) a oxidom dusíka zvyšuje riziko vzniku PAS (Volk, Lurmann, Penfold, Hertz-Picciotto, & McConnell, 2013; Weisskopf, Kioumourtzoglou, & Roberts, 2015).

Úloha zápalu a poruchy imunitných mechanizmov pri vzniku PAS

Podľa súčasných hypotéz príčinou alebo aspoň jedným zo faktorov podieľajúcich sa na vzniku PAS je zápal a narušená funkcia imunitného systému. PAS sa vyskytujú častejšie v rodinách, kde niektorý člen trpí autoimunitnou chorobou (napr. lupus erythematosus, tyreoiditída), astmou alebo alergiou. Výskumy preukázali že prítomnosť narušenej imunity v rodine predstavuje vyššie riziko PAS najmä u detí mužského pohlavia.

Štúdie poukazujú, že imunitný systém výrazným spôsobom zasahuje do vývinu nervového systému i funkcií mozgu najmä prostredníctvom cytokínov – látok, zapojených do imunitných reakcií. Ak budúcu matku počas gravidity postihne vírusová alebo bakteriálna infekcia, aktivuje sa imunitný systém, pričom organizmus reaguje tvorbou prozápalových cytokínov. Tie prechádzajú cez placentu do organizmu dieťaťa a narúšajú proces vzniku a dozrievania nervových buniek, ako aj tvorbu ich vzájomných prepojení – synáps. Prestup látok do mozgu plodu napomáha nezrelosť a zvýšená priepustnosť hematoencefalickej bariéry, ktorá by mala chrániť mozog pred nežiaducimi látkami. Preukázala sa aj existencia špecifických protilátok, proti mozgovým štruktúram mozgu dieťaťa. Dôsledkom pôsobenia imunitných molekúl v niektorých (zatiaľ neupresnených) fázach je narušený vývin mozgu dieťaťa s následnými behaviorálnymi prejavmi.

Zistilo sa, že niektoré deti, ktorým počas života preukázali PAS, mali už pri narodení zistené zvýšené hladiny viacerých cytokínov v porovnaní s kontrolnými deťmi. Tieto výsledky naznačujú, že narušená funkcia imunitného systému je u detí s PAS prítomná ešte skôr než sa PAS diagnostikuje, a možno predpokladať, že sa podieľa na vzniku autistickej poruchy.

Aktivácia imunitného systému matky môže byť spúšťačom narušenej funkcie imunitného systému dieťaťa, ktorá pretrváva aj ďalej počas života. Môže sa prejaviť celým radom rozmanitých prejavov, napríklad v podobe zvýšených hladín prozápalových látok, alergie, nedostatočnej imunity.

Odchýlky v imunitných funkciách by mohli byť aj spojivom medzi genetickými a environmentálnymi rizikovými faktormi PAS, pretože narušenie imunitných procesov môže byť výsledkom jednak porúch génov súvisiacich s imunitou, ale môže byť vyvolané aj faktormi prostredia. Napríklad vplyv ťažkých kovov alebo nedostatok niektorých vitamínov môže spôsobiť zmeny v črevnej mikrobiote dieťaťa. Následne zmenená mikrobiota môže nepriaznivo ovplyvňovať fungovanie jeho imunitného systému.

 Hoci mnohé poznatky poukazujú na úlohu narušených imunitných procesov pri vzniku PAS, presný mechanizmus ich pôsobenia zatiaľ nie je objasnený.

Literatúra:

  1. Atladóttir, H. Ó., Pedersen, M. G., Thorsen, P., Mortensen, P. B., Deleuran, B., Eaton, W. W., & Parner, E. T. (2009). Association of Family History of Autoimmune Diseases and Autism Spectrum Disorders. Pediatrics, 124(2), 687–694.
  2. Bourgeron, T. (2015). From the genetic architecture to synaptic plasticity in autism spectrum disorder. Nature Reviews. Neuroscience, 16(9), 551–563.
  3. Curran, E. A., O’Neill, S. M., Cryan, J. F., Kenny, L. C., Dinan, T. G., Khashan, A. S., & Kearney, P. M. (2015). Research Review: Birth by caesarean section and development of autism spectrum disorder and attention-deficit/hyperactivity disorder: a systematic review and meta-analysis. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 56(5), 500–508.
  4. Eliasen, M., Tolstrup, J. S., Nybo Andersen, A.-M., Grønbaek, M., Olsen, J., & Strandberg-Larsen, K. (2010). Prenatal alcohol exposure and autistic spectrum disorders—A population-based prospective study of 80,552 children and their mothers. International Journal of Epidemiology, 39(4), 1074–1081.
  5. Gentile, S. (2015). Prenatal antidepressant exposure and the risk of autism spectrum disorders in children. Are we looking at the fall of Gods? Journal of Affective Disorders, 182, 132–137.
  6. Hultman, C. M., Sandin, S., Levine, S. Z., Lichtenstein, P., & Reichenberg, A. (2011). Advancing paternal age and risk of autism: New evidence from a population-based study and a meta-analysis of epidemiological studies. Molecular Psychiatry, 16(12), 1203–1212.
  7. Idring, S., Magnusson, C., Lundberg, M., Ek, M., Rai, D., Svensson, A. C., Dalman, C., et al. (2014). Parental age and the risk of autism spectrum disorders: Findings from a Swedish population-based cohort. International Journal of Epidemiology, 43(1), 107–115.
  8. Joseph, R. M., O’Shea, T. M., Allred, E. N., Heeren, T., Hirtz, D., Paneth, N., Leviton, A., et al. (2017). Prevalence and associated features of autism spectrum disorder in extremely low gestational age newborns at age 10 years. Autism Research, 10(2), 224–232.
  9. Keil, A., Daniels, J. L., Forssen, U., Hultman, C., Cnattingius, S., Söderberg, K. C., Feychting, M., et al. (2010). Parental autoimmune diseases associated with autism spectrum disorders in offspring. Epidemiology (Cambridge, Mass.), 21(6), 805–808.
  10. Kiser, D. P., Rivero, O., & Lesch, K.-P. (2015). Annual research review: The (epi)genetics of neurodevelopmental disorders in the era of whole-genome sequencing–unveiling the dark matter. Journal of Child Psychology and Psychiatry, and Allied Disciplines, 56(3), 278–295.
  11. Kuzniewicz, M. W., Wi, S., Qian, Y., Walsh, E. M., Armstrong, M. A., & Croen, L. A. (2014). Prevalence and neonatal factors associated with autism spectrum disorders in preterm infants. The Journal of Pediatrics, 164(1), 20–25.
  12. Lyall, K., Croen, L., Daniels, J., Fallin, M. D., Ladd-Acosta, C., Lee, B. K., Park, B. Y., et al. (2017). The Changing Epidemiology of Autism Spectrum Disorders. Annual Review of Public Health, 38(1), 81–102.
  13. Malm, H., Brown, A. S., Gissler, M., Gyllenberg, D., Hinkka-Yli-Salomäki, S., McKeague, I. W., Weissman, M., et al. (2016). Gestational Exposure to Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Offspring Psychiatric Disorders: A National Register-Based Study. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 55(5), 359–366.
  14. Moore, G. S., Kneitel, A. W., Walker, C. K., Gilbert, W. M., & Xing, G. (2012). Autism risk in small- and large-for-gestational-age infants. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 206(4), 314.e1–9.
  15. Moss, J., & Howlin, P. (2009). Autism spectrum disorders in genetic syndromes: Implications for diagnosis, intervention and understanding the wider autism spectrum disorder population. Journal of intellectual disability research: JIDR, 53(10), 852–873.
  16. Rivera, H. M., Christiansen, K. J., & Sullivan, E. L. (2015). The role of maternal obesity in the risk of neuropsychiatric disorders. Frontiers in Neuroscience, 9. Cit z http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4471351/
  17. Rosen, B. N., Lee, B. K., Lee, N. L., Yang, Y., & Burstyn, I. (2015). Maternal Smoking and Autism Spectrum Disorder: A Meta-analysis. Journal of Autism and Developmental Disorders, 45(6), 1689–1698.
  18. Sandin, S., Hultman, C. M., Kolevzon, A., Gross, R., MacCabe, J. H., & Reichenberg, A. (2012). Advancing maternal age is associated with increasing risk for autism: A review and meta-analysis. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 51(5), 477-486.e1.
  19. de la Torre-Ubieta, L., Won, H., Stein, J. L., & Geschwind, D. H. (2016). Advancing the understanding of autism disease mechanisms through genetics. Nature Medicine, 22(4), 345–361.
  20. Verplanken, B. (2018). The Psychology of Habit: Theory, Mechanisms, Change, and Contexts. Springer.
  21. Volk, H. E., Lurmann, F., Penfold, B., Hertz-Picciotto, I., & McConnell, R. (2013). Traffic-Related Air Pollution, Particulate Matter, and Autism. JAMA Psychiatry, 70(1), 71–77.
  22. Wang, C., Geng, H., Liu, W., & Zhang, G. (2017). Prenatal, perinatal, and postnatal factors associated with autism: A meta-analysis. Medicine, 96(18), e6696.
  23. Weisskopf, M. G., Kioumourtzoglou, M.-A., & Roberts, A. L. (2015). Air Pollution and Autism Spectrum Disorders: Causal or Confounded? Current Environmental Health Reports, 2(4), 430–439.
© 2021 ACVA. Všetky práva vyhradené. Created by DREAMWEB